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分子细胞生物学

倪建泉

清华大学亚博全站手机网页登录教授

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利用新技术,研究干细胞稳态调控机制

倪建泉于2005年获得瑞士巴塞尔大学博士学位,之后在美国哈佛大学和珍尼利亚法姆从事博士后研究。2010年底全职任教于清华大学,现为清华大学亚博全站手机网页登录长聘教授,博士生导师。倪建泉研发遗传工具,建立清华果蝇中心(https://thfc.zzbd.org),在干细胞稳态调控等方面取得了一系列成果,发表多篇高水平的科研论文。

研发果蝇遗传技术,研究干细胞和构建果蝇平台

倪建泉教授的科研重点是遗传工具研发,实现单个或多个基因的特异调控。主要研究方向是在动物个体水平上,探究表观遗传因子与信号通路在干细胞行为中的交互作用。

研究团队致力于利用遗传学和生化的最新手段,从空间和时序上调控基因,研究内在表观遗传因子和外在细胞信号通路应答,特别是以干细胞行为作为检测目标,研究发育、遗传病和肿瘤生成的分子机制。

以果蝇为模式动物,研究表观遗传蛋白与信号通路在干细胞中的相互作用。为了调控基因表达,研究本着“工欲善其事,必先利其器”原则,开发了一系列果蝇遗传学新技术:(1)开发一套基于CRISPR/Cas9的果蝇生殖细胞特异的基因编辑系统,实现高效、可遗传的基因突变;(2)开发了果蝇中CRISPR/dCas9介导的转录激活系统;(3)开发出果蝇中新一代转基因条件干扰技术,首次实现调控高表达基因,而且同时有效调控多个基因。利用上述遗传学工具,建立清华果蝇中心(https://thfc.zzbd.org),并深入研究了表观遗传因子在干细胞中的作用,即组蛋白、异染色质蛋白、乙酰转移酶、蛋白激酶等在果蝇发育、干细胞稳态和动物行为等方面的作用。遗传工具的研发以及干细胞的研究工作,申请了专利并发表了一系列文章。

1.J Sun, X Wang, R Xu, D Mao, D Shen, X Wang, Y Qiu, Y Han, P Peng, X Kang, R Zhu, Y Jia, X Lu, Y Li, J Yu, Y Wang, L Liu, Z Chang, J Ji, Z Wang, QLiu, S Li#, F Sun#,JQ Ni#,HP1c regulates development and gut homeostasis by suppressing Notch signaling through Su(H),EMBO Report,2021 Feb 17:e51298.

2. D Mao, Y Jia, P Peng, D Shen, X Ren, R Zhu, Y Qiu, Y Han, J Yu, Q Che, Y Li, X Lu, L Liu, Z Wang, Q Liu, Jin Sun#andJQ Ni#, Enhanced Efficiency of flySAM by Optimization of sgRNA Parameters inDrosophila,GENES GENOM GENET, 2020, doi.org/10.1534

3. MAO Y, Tu R, Huang Y, Mao D, Yang Z, Lau P,Ni JQ#, Guo Y#, Xie T#,The Exocyst Functions in Niche Cells to Promote Germline Stem Cell Differentiation by Directly Controlling EGFR Membrane Trafficking,Development, 2019, 146: dev174615 doi: 10.1242

4. Xu RG, Wang X, Shen D, Sun J, Qiao H, Wang F, Liu LP,Ni JQ#, Perspectives of gene regulation inDrosophila,J Genet Genomics. 2019.03.006, DOI:org/10.1016/j.jgg

5. Y Gao; Y Mao; R.G Xu; R Zhu; M Zhang; J Sun; D Shen; P Peng; T Xie#,JQ Ni#, Defining Gene Networks Controlling the Maintenance and Function of the Differentiation Niche by an in vivo Systematic RNAi Screen,J Genet Genomics. Jan 20 2019. 46(1) 19-13.

6. Qiao HH, Wang F, Xu RG, Sun J, Zhu R, Mao D, Ren X, Wang X, Jia Y, Peng P, Shen D, Liu LP, Chang Z, Wang G, Li S, Ji JY, Liu Q,Ni JQ#An efficient and multiple target transgenic RNAi technique with low toxicity in Drosophila,NATURE COMMUNICATIONS, 2018 Oct 8;9(1):4160. doi: 10.1038/s41467-018-06537-y.

7. Y Jia, R.G Xu, X Ren, B Ewen-Campen, R Rajakumar, J Zirin, D Yang-Zhou, R Zhu, F Wang, DMao, P Peng, H.H Qiao, X Wang, L.P Liu, B Xu, J.Y Ji, Q Liu, J Sun#, N Perrimon#,Ni J.Q#, Next-generation CRISPR/Cas9 transcriptional activation in Drosophila using flySAM,Proc Natl Acad Sci USA. 2018 May 1;115(18):4719-4724. doi: 10.1073/pnas.1800677115.

8. Ewen-Campen, B., Yang-Zhou, D., Fernandes, V.R., Gonzalez, D.P., Liu, L.P., Tao, R., Ren, X., Sun, J., Hu, Y., Zirin, J., Mohr, S.E.,Ni J.Q#, and Perrimon, N#. Optimized strategy for in vivo Cas9-activation in Drosophila.Proc Natl Acad Sci USA. 2017 Aug 29;114(35):9409-9414. doi: 10.1073/pnas.1707635114.

9. Yang, Z., Sun, J., Hu, Y., Wang, F., Wang, X., Qiao, H.H., Xu, J., Mao, D., Ren, X., Pan, L.X., Xu, R.G., Xu, B.W., Zhang, Y., Li, H., Miao, W., Hu, Y., Chang, Z., Wang, D., Li, H., Chang, Z., Liu, L.P., Liu, Q.,Ni, J.Q#. Histone H1 defect in escort cells triggers germline tumor inDrosophilaovary.Developmental biology. 2017 Apr 1;424(1):40-49. doi: 10.1016/j.ydbio.2017.02.012.

10. Sun J, Wei HM, Xu J, Chang JF, Yang Z, Ren X, Lv WW, Liu LP, Pan LX, Wang X, Qiao HH, Zhu B, Ji JY, Yan D, Xie T, Sun FL#,Ni JQ#. Histone H1-Mediated Epigenetic Regulation Controls Germline Stem Cell Self-Renewal by Modulating H4K16 Acetylation,Nature Communications. 2015 Nov 19;6:8856. doi: 10.1038/ncomms9856.

11. Pan L, Xie W, Li KL, Yang Z, Xu J, Zhang W, Liu LP, Ren X, He Z, Wu J, Sun J, Wei HM, Wang D, Xie W, Li W,Ni JQ#, Sun FL#. Heterochromatin remodeling by CDK12 contributes to learning inDrosophila,Proc Natl Acad Sci USA. 2015 Nov 10;112(45):13988-93. doi: 10.1073/pnas.1502943112.

12. Ren X, Yang Z, Xu J, Sun J, Mao D, Hu Y, Yang SJ, Qiao HH, Wang X, Hu Q, Deng P, Liu LP, Ji JY, Li JB#,Ni JQ#, Enhanced specificity and efficiency of the CRISPR/Cas9 system with optimized sgRNA parameters in Drosophila.Cell Reports. 2014 Nov 6;9(3):1151-62.

13. Ren X, Sun J, Housden BE, Hu Y, Roesel C, Lin S, Liu LP, Yang Z, Mao D, Sun L, Wu Q, Ji JY, Xi J, Mohr SE, Xu J#, Perrimon N#,Ni JQ#. An optimized gene editing technology for Drosophila melanogaster using germline-specific Cas9,Proc Natl Acad Sci USA. 2013 Nov 19;110(47):19012-7.

14.Ni JQ, Zhou R, Czech B, Liu LP, Holderbaum L, Yang-Zhou D, Shim HS, Tao R, Handler D, Karpowicz P, Binari R, Booker M, Brennecke J, Perkins LA, Hannon GJ, Perrimon N#. A genome-scale shRNA resource for transgenic RNAi in Drosophila .Nature Methods. 2011 May;8(5):405-7.

15.Ni JQ, Liu LP, Binari R, Hardy R, Shim HS, Cavallaro A, Booker M, Pfeiffer BD, Markstein M, Wang H, Villalta C, Laverty TR, Perkins LA, Perrimon N#. A DrosophilaResource of transgenic RNAi lines for Neurogenetics. Genetics. 2009 Aug;182(4):1089-100.

16.Ni JQ, Markstein M, Binari R, Pfeiffer B, Liu LP, Villalta C, Booker M, Perkins L, Perrimon N#. Vector and parameters for targeted transgenic RNA interference inDrosophila melanogaster.Nature Methods. 2008 January; 5(1): 49–51.

17.Ni JQ, Liu LP, Hess D, Rietdorf J, Sun FL#.Drosophilaribosomal proteins are associated with chromatin through histone H1 and suppress global transcription.Genes Development. 2006 Jul 15;20(14):1959-73.

18. Liu LP*,Ni JQ*, Shi YD, Oakeley EJ, Sun FL#. Sex-specific role ofDrosophila melanogasterHP1 in regulating chromatin structure and gene transcription.Nature Genetics. 2005 Dec; 37(12):1361-6. (*co-first author)

个人主页

http://thfc.zzbd.org


申报或获取的技术专利

转基因干扰,ZL201410310746.2

果蝇处理液,ZL201510399169.3

果蝇培养瓶呼吸塞,ZL201520490639.2

生殖细胞基因激活系统,ZL201811312144.5


开设课程

《医学遗传学》,本科生课

《模式生物学方法与技术》,研究生课

主要从事果蝇遗传学工具的研发:在果蝇中先后开发了基因组编辑技术、转录激活系统和新一代转基因干扰技术。开发并优化了基于CRISPR/Cas9的果蝇基因组编辑系统(PNAS,2013,通讯作者;Cell Reports,2014,通讯作者),实现高效、特异的基因组定点编辑,并被国内外实验室广泛应用。构建了Cas9单链切割酶的编辑技术,实现了基因组的精确编辑(G3,2014,通讯作者)。鉴于这些技术的广泛应用,申请人受邀撰写综述对其进行了系统的介绍(JGG,2015,通讯作者;Sci China Life Sci,2017,通讯作者)。开发了两代果蝇中CRISPR/dCas9介导的转录激活系统,并利用最新研发的flySAM系统实现了目的基因的特异、高效激活(PNAS,2017,通讯作者;PNAS,2018,通讯作者;G3,2020,通讯作者;),以此技术为基础的转基因转录激活资源库正在构建中,这是世界上第一个果蝇转基因过表达资源库,将为基因功能研究提供重要的技术资源,推动整个领域的快速发展。研发了新一代转基因干扰技术,与之前技术对比,具有毒副作用小、干扰效率高、背景表达低等优点,且突破性地实现多个基因的同时干扰(Nature methods,一作;Nature Communications,通讯作者)。

利用新技术,构建转基因品系,建立果蝇存储中心。在果蝇日常饲养、品系开发和种质保存等方面建立了标准化的操作体系(LABORATORY ANIMAL SCIENCE,2016,通讯作者)。

研究果蝇发育及干细胞稳态维持的表观调控机制。利用转基因干扰品系,特异敲低基因在干细胞微环境中护卫细胞的表达遗传筛选参与调控生殖干细胞增值与分化基因 (J Genet Genomics,通讯作者),并对胞内信号运输机制进行了深入研究(Development,2019,通讯作者)。深入揭示了果蝇生殖干细胞(GSC)自主性和非自主性维持的表观遗传调控机制。首次发现组蛋白H1通过与H4K16ac相互拮抗而维持干细胞稳态(Nature Communications, 2015,通讯作者);发现H1在微环境细胞中的缺失以非自主的方式诱导GSC的过度增殖,造成卵巢肿瘤(Developmental Biology,2017,通讯作者);发现COP9-Hedgehog信号通路在GSC微环境中促进生殖细胞分化(Development, 2015,通讯作者)。发现蛋白激酶CDK12通过拮抗神经基因上的异染色质化水平,调控神经基因的表达,进而调控学习能力(PNAS, 2015,通讯作者)。利用研发工具和资源库平台,进行遗传筛选,发现HP1c与Su(H)相互作用,并调控Notch信号(EMBO Report, 2021,通讯作者)