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免疫学

祁海

清华大学亚博全站手机网页登录教授

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研究抗体应答调节机制,发现抗感染和抑制自免疾病的新靶点和新方法

祁海教授毕业于北京医科大学临床医学专业,2003年获得美国得克萨斯州加尔韦斯顿亚博全站手机网页登录博士学位,之后在美国美国国立卫生研究院传染病与变态反应病研究所从事博士后研究。2009年归国任教于清华大学,现为清华大学亚博全站手机网页登录长聘教授,院长,博士生导师。曾获国家自然科学基金委 “杰出青年科学基金”,教育部“长江学者”特聘教授,是霍华德休斯医学研究所国际学者。曾获教育部高等学校科学研究优秀成果奖自然科学一等奖(2019)以及北京市自然科学奖二等奖(2019)。曾获美国免疫学会研究者奖(2018),树兰医学奖(2017),吴阶平-保罗杨森医学药学奖(2016),谈家桢生命科学创新奖(2015)等奖项。 祁海教授长期专注体液免疫应答调节机制的研究,探究T-B细胞互作的定性及定量特点如何参与细胞命运决定,生发中心及滤泡组织结构的时空动态演化特点及分子调控机制,以上层次调控机制如何协同,既保持有效应答又同时避免自身反应;探究记忆B细胞、长寿浆细胞发育与维持机制及其在改进疫苗设计和评价的应用;探索中枢系统神经回路对免疫应答的调控机制,理解免疫应答两性差异的分子基础;探究小胶质细胞的动态细胞生物学。

研究疫苗诱导保护的免疫机制,提高抗体应答质量和持久性的新方法

祁海教授长期研究抗体免疫应答调控,致力于为人类预防疾病找到可操控的“靶点”,让人类能通过疫苗及时阻止病毒或者细菌对人体健康的侵袭和危害。其开创性成果包括发现抗体亲和力成熟的细胞间正反馈机制、鉴定了记忆B细胞前体、揭示抗体应答雌雄二态性的细胞学基础、以及定义了第一条调控获得性免疫应答的脑-脾轴神经通路。

·-脾神经环路控制疫苗诱导抗体免疫应答的新机制

祁海教授的研究发现了一条从大脑杏仁核和室旁核CRH神经元到脾内的神经通路;这条通路促进疫苗接种引起的抗体免疫应答,并可通过响应躯体行为刺激对免疫应答进行不同调控。这是迄今发现的第一条解剖学明确、由神经信号传递而非内分泌激素介导的、中枢神经对适应性免疫应答进行调控的通路,它的发现为神经免疫学研究拓展出了一个新方向。

锻炼身体(躯体运动)可以增强“免疫力”,这个几乎所有人或多或少都接受的常识性结论,其背后的科学依据其实远不清楚。祁海教授研究团队发现的脑-脾轴可能为此提供了一个环路方面的解释。人们适度锻炼,可能如同小鼠的EPS,恰到好处地刺激了CeA和PVN的CRH神经元,增进了浆细胞和抗感染抗体的生成。相反,频繁马拉松跑后人们易于感冒,可能是过度应激导致的免疫抑制超越了免疫增强效果。未来通过神经免疫学的进一步研究,应该可能在特定神经元、神经环路水平定量描述、评价不同锻炼方式、不同躯体运动形式、乃至不同“冥想”、“禅修”过程对免疫系统的影响,从而给人们为加强“免疫力”而正确选择锻炼或其它修行方式提供更明确的科学依据。

·发现了一种导致两性之间抗体免疫应答差异的新机制,为增强疫苗接种效果、以及针对抗体介导自身免疫疾病的治疗提供了新思路和潜在新靶点

女性比男性具有增强的先天性和适应性免疫反应,对细菌,病毒,寄生虫和真菌起源和恶性肿瘤的许多感染较不敏感,相比之下,女性更容易患上自身免疫性疾病。不同性别在模式识别受体的表达以及吞噬细胞和抗原呈递细胞的功能应答中都显示出了差异。其中遗传因素和激素都导致了先天免疫反应的性别二态性,但是这种性别差异影响免疫反应背后的机制目前还不清楚。

祁海教授的研究揭示了不同性别间体液免疫差异的新机制,通过GPR174-CCL21模块控制B细胞的功能从而影响不同性别的体液免疫,这为针对抗体介导自身免疫疾病的治疗提供了新靶点。

研究团队下一步将深入探索激素如何调控GPCR-Gα蛋白耦合,GPR174与CCR7在CCL21配体刺激下如何协同或拮抗,这些过程如何在人体内影响B细胞的功能和自免疫疾病。并希望针对GPR174和其相关的过程机制开发药物,以期增强疫苗接种的效果。

·发现高亲和力抗体筛选的新机制,为未来改进疫苗研发提供了潜在新靶点

抗体是机体抵御病毒、细菌等病原体侵袭的重要免疫机制。在生发中心中,产生高亲和力抗体的B细胞通过一个达尔文式的演化被筛选出来,发生亲和力成熟。祁海教授团队揭示了一个由趋化因子CCL22介导的促进生发中心抗体亲和力成熟的新机制。利用分泌出去的趋化因子可作用于一定距离之外的原理,免疫系统巧妙地把本来只能通过T、B细胞直接接触才能传递的亲和力信息转化成了在一定距离外就可以获取的信息,从而更有效地把有限的T细胞帮助聚焦到亲和力最有可能提高了的B细胞上,促进了亲和力成熟。揭示出这一新机制,可能为抗体疫苗设计提供新思路。

1.Liu, Chengshuo Wang, Luo Zhang, and Hai Qi#;题目:Affinity-coupled CCL22 promotes germinal-center positive selection.期刊名称:Nature,卷(期)(年):2021;doi: 10.1038/s41586-021-03239-2. Online ahead of print。

2.Xu Zhang*, Bo Lei*, Yuan Yuan*, Li Zhang*, Lu Hu, Sen Jin, Bilin Kang, Xuebin Liao, Wenzhi Sun, Fuqiang Xu, Yi Zhong#, Ji Hu# and Hai Qi#;题目:Brain control of humoral immune responses amenable to behavioral modulation.期刊名称:Nature;卷(期)(年):581(7807)(2020);起止页码:第204页至208页。

3.Ruozhu Zhao, Xin Chen, Weiwei Ma, Jinyu Zhang, Jie Guo, Xiu Zhong, Jiacheng Yao, Jiahui Sun, Julian Rubinfien, Xuyu Zhou, Jianbin Wang and Hai Qi#;题目:A GPR174-CCL21 module imparts sexual dimorphism to humoral immunity.期刊名称:Nature;卷(期)(年):577 (7790) (2020);起止页码:第416页至420页。

4.Jingwen Shi, Shiyue Hou, Qian Fang, Xin Liu, Xiaolong Liu, and Hai Qi#;题目:PD-1 controls follicular T helper cell positioning and function.期刊名称:Immunity,卷(期)(年):49 (2) (2018);起止页码:第264页至第274页。

5.Yifeng Wang*, Jingwen Shi*, Jiacong Yan*, Zhengtao Xiao, Xiaoxiao Hou, Peiwen Lu, Shiyue Hou, Tianyang Mao, Wanli Liu, Yuanwu Ma, Lianfeng Zhang, Xuerui Yang and Hai Qi#;题目:Germinal center development of memory B cells driven by Interleukin-9-producing follicular T-helper cells.期刊名称:Nature Immunology;卷(期)(年):18 (8) (2017);起止页码:第921页至930页。

6.Peiwen Lu*, Changming Shih*, and Hai Qi#;题目:Ephrin B1–mediated repulsion and signaling control germinal center T cell territoriality and function.期刊名称:Science;卷(期)(年):356 (6339) (2017);起止页码:eaai9264。

7.Dan Liu*, Heping Xu*, Changming Shih, Zurong Wan, Xiaopeng Ma, Weiwei Ma, Dan Luo, and Hai Qi#;题目:T-B-cell entanglement and ICOSL-driven feed-forward regulation of germinal centre reaction.期刊名称:Nature,卷(期)(年): 517(7533) (2015);起止页码:第214页-第218页。

8.Heping Xu, Xuanying Li, Dan Liu, Jianfu Li, Xu Zhang, Xin Chen, Shiyue Hou, Lixia Peng, Chenguang Xu, Wanli Liu, Lianfeng Zhang, and Hai Qi#;题目:Follicular T-helper cell recruitment governed by bystander B cells and ICOS-driven motility.期刊名称:Nature卷(期)(年): 496(7446) (2013);起止页码:第523页-第527页。

9.Hai Qi*, Jennifer L. Cannons*, Frederick Klauschen, Pamela L. Schwartzberg, and Ronald N. Germain;题目:SAP-controlled T-B cell interactions underlie germinal centre formation.期刊名称:Nature卷(期)(年): 455 (7214) (2008);起止页码:第764页-第769页。

10.Hai Qi, Jackson G. Egen, Alex Y. C. Huang, and Ronald N. Germain.题目:Extrafollicular activation of lymph node B cells by antigen-bearing dendritic cells.期刊名称:Science卷(期)(年): 312 (5780) (2006);起止页码:第1672页-第1676页。

学术荣誉与奖励

2019 北京市自然科学奖二等奖(第一完成人)

2019 教育部高等学校科学研究优秀成果奖——自然科学一等奖(第一完成人)

2018 美国免疫学会研究者奖(AAI-BD Investigator Award)

2017 树兰医学青年奖

2017 药明康德生命化学研究奖

2017 霍华德休斯医学研究所国际学者(HHMI International Research Scholar)

2016 吴阶平-保罗杨森医学药学奖

2016 第十一届华人生物学家协会“青年奖”

2015 教育部“长江学者”特聘教授

2015 谈家桢生命科学创新奖

2014 科技部“中青年科技创新领军人才”

2014 国家“杰出青年”基金获得者

2013 科技部“973”计划首席科学家

2010 教育部2009年度“新世纪优秀人才”

2009 “Scopus未来科学之星”金奖,《科学新闻》与 Elsevier

开设课程

医学免疫学

基础免疫学

免疫学研究的逻辑思维

生命职业伦理和科学道德规范

生命科学前沿

其他社会职务

2019- Allergy 编委

2018- 科学顾问, Science Immunology

2017-2020 国家自然科学基金委员会医学部专家咨询委员会委员

2017- 副主编, International Immunology

2017- Journal of Molecular Cell Biology 编委

2016-2021 Journal of Biological Chemistry编委

2015 澳大利亚墨尔本大学教授晋升评审人

2014 英国Wellcome Trust 科研基金评审人

2012- Nature, Science, Immunity, J. Exp. Med. 独立审稿人

2009- 中国免疫学会

2000- 美国免疫学会(American Association of Immunologists)

技术专利

1.发明专利(授权): CN106520693B记忆B细胞前体细胞及其用途。发明人:祁海 , 王毅峰 , 史静雯 , 晏家骢 , 侯小筱。专利权人:清华大学

2.发明专利(公开): CN110804642A GPR174免疫学功能及其用途。发明人:祁海 , 赵若竹 , 陈欣 , 马伟伟 , 张晋渝。专利权人:清华大学