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研究成果

亚博全站手机网页登录程功团队、向烨团队与合作者发现一种维生素A衍生物可显著抑制新冠病毒感染

2022-07-23

2022年7月13日,清华大学亚博全站手机网页登录程功团队、向烨团队及合作者在美国微生物学会旗舰杂志《mBio》(微生物) 杂志发表题为《A retinol derivative inhibits SARS-CoV-2 infection by interrupting spike-mediated cellular entry》(一种维生素A衍生物可抑制新冠病毒进入宿主细胞)的研究论文(DOI:https://doi.org/10.1128/mbio.01485-22)。该研究发现一种维生素A的衍生物全反式维甲酸(ATRA)可显著抑制新冠病毒感染人细胞和支气管及肺泡类器官(图1)。结构解析发现,ATRA结合在新冠病毒spike蛋白两个相邻RBD交接处的疏水口袋,通过类似“分子胶水”的作用将RBD锁定在“down”的构象,从而抑制其与ACE2蛋白结合(图2),是抗新冠药物研究的潜在靶点。

图1. ATRA显著抑制新冠病毒感染人细胞和类器官

ATRA可显著抑制新冠病毒感染人Caco-2细胞,支气管及肺泡类器官

作为人体维持正常生理功能所必须的有机物质,维生素在人体的生长、代谢、发育与免疫等过程中发挥了重要功能。维生素A是天然免疫和适应性免疫的调节因子,可调控机体免疫稳态,影响多种RNA病毒感染。COVID-19患者急性炎症期间维生素A水平显著降低,低水平的维生素A与急性呼吸窘迫综合征的发生和死亡率的升高有一定的相关性。动物体内维生素A可通过细胞膜上的受体进入细胞,被氧化程全反式视黄醛,并在视黄醛脱氢酶的作用下产生全反式维甲酸(ATRA)。ATRA可被细胞色素P450家族成员氧化为全反式4-羟基维甲酸和全反式4-氧戊二酸。维生素A及其衍生物在机体代谢与免疫过程发挥了重要作用。本研究探究了维生素A及其衍生物对新冠病毒感染的影响,通过比较5种小分子在Vero细胞中的抗病毒作用,发现ATRA的选择性指数最大,抗病毒效果最为显著。除Vero细胞外,ATRA还可显著抑制新冠病毒感染人Caco-2细胞和支气管及肺泡类器官。

新冠病毒进入宿主细胞的过程主要由spike蛋白介导,spike蛋白的RBD结构域有“Up”和“Down”两种构象,只有“Up”构象的RBD能与ACE2蛋白结合。机制研究发现,ATRA可与新冠病毒spike蛋白的RBD的一个疏水口袋结合,将RBD锁在“Down”的位置,从而影响其与ACE2的结合,抑制膜融合的发生以及新冠病毒进入宿主细胞的过程。将R408位点突变为Ala后,ATRA不能与spike蛋白结合,且无法影响spike与ACE2蛋白的结合。有趣的是,也有研究报道亚油酸(LA)可以与新冠病毒的类似口袋结合,从而影响病毒感染。在几种人类、蝙蝠和穿山甲冠状病毒的刺状蛋白中已经发现或预测了这种LA或ATRA结合口袋,这表明该位点在进化上的保守性,可能是一个有吸引力的冠状病毒药物靶点。我们的研究揭示了ATRA和其它维生素A衍生物在新冠病毒感染中的生物靶点、功能及作用机制,提示ATRA及其衍生物可能是抗新冠药物研发的潜在靶点。

图2. ATRA抑制新冠病毒感染的分子机制

ATRA可与新冠病毒spike蛋白RBD结构域的疏水口袋结合,使得大多数spike蛋白的RBD结构域处于“down”的构象,从而抑制其与ACE2蛋白的结合

清华大学亚博全站手机网页登录程功教授、亚博全站手机网页登录向烨教授、深圳市疾控中心张仁利教授以及南方科技大学亚博全站手机网页登录李亮教授为本论文通讯作者。清华大学亚博全站手机网页登录为第一完成单位。清华大学亚博全站手机网页登录2016级博士研究生童良琴(已毕业),清华大学亚博全站手机网页登录博士后汪林,中山大学附属第七医院博士后廖舒敏为并列第一作者。美国康涅狄格大学亚博全站手机网页登录王朋华教授为该项研究的合作作者。该研究获国家自然科学基金基础科学中心、国家自然科学基金委杰出青年基金、国家自然科学基金委重点项目、深圳湾实验室、科技部国家重点研发计划、清华大学春风基金、深圳市科技创新重点项目、深圳市三名工程、云南省专家工作站、广东省科技计划项目联合资助。

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